In Articulos comentados

ARTÍCULOS COMENTADOS AEEM MES DE MARZO DE 2020 por la Dra. María Ángeles de la Orden Sevillano del grupo de jóvenes de la AEEM (2018-2022).

 

  • MENOPAUSE JOURNAL, March 2020, VOLUME 27, ISSUE 3 2020

 

  • TRABAJOS ORIGINALES

* Terapia hormonal menopáusica, trombogenicidad sanguínea y desarrollo de hiperintensidades en la sustancia blanca en mujeres del Estudio de prevención temprana de estrógenos de Kronos. Muthuvel Jayachandran, PhD, Brian D. Lahr, MS, Kent R. Bailey, PhD, Virginia M. Miller, PhD, and Kejal Kantarci, MD

 

            Se conoce que las hiperintensidades de la materia blanca (WMH) en la resonancia magnética están asociadas con la enfermedad isquémica de los pequeños vasos y pueden preceder a la exhibición del deterioro cognitivo leve. Se conocen factores de riesgo cardiovascular convencionales (es decir, edad, hipertensión, tabaquismo, hiperlipidemia) en el desarrollo de WMH, especialmente en personas mayores. Sin embargo, otros factores que tradicionalmente no se consideran factores de riesgo cardiovascular, específicamente las microvesículas trombogénicas (MV), se han implicado en la enfermedad microvascular que contribuye a la formación de las WHM; se trata de unas vesículas sanguíneas derivadas de la membrana celular que llevan marcadores de superficie de la célula de origen, así como fosfolípidos y proteínas, asociados con la coagulación y la inflamación. En mujeres con menopausia reciente que participaron en el Estudio KEEPS, que tenían bajo riesgo de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, la WMH aumentó en el transcurso de los 4 años del estudio. Una exploración de los factores de riesgo no tradicionales que podrían afectar el flujo sanguíneo cerebral y tal vez la permeabilidad microvascular cerebral sugirió que la trombogenicidad y el estado proinflamatorio de la sangre, definidos por las plaquetas circulantes activadas y las MV derivadas de plaquetas en el momento en que las mujeres se inscribieron en el estudio (antes de la aleatorización al tratamiento), se asociaba con el desarrollo de WMH durante el curso del estudio.

 

El objetivo de este análisis fue determinar si el tipo de tratamiento hormonal (ECE orales con progesterona natural, E2 transdérmico con progesterona natural o placebo) modificó la asociación de las WMH con la trombogenicidad de la sangre definida por un conjunto de marcadores plaquetarios y endoteliales. Las WMH aumentaron en los tres grupos durante los 48 meses de tratamiento (P <0.001 cada uno). El grado en que aumentó difirió entre los tratamientos (P = 0.044), e indicaron mayores aumentos en el brazo de ECE orales (P = 0.011). Los resultados de este estudio respaldan observaciones previas de que la trombogenicidad de la sangre y el estado proinflamatorio se asocian con las WMH, y esta asociación puede estar influenciada también por factores distintos del tipo y la dosis de hormonas menopáusicas utilizadas para el tratamiento en el Estudio KEEPS. Existieron además diferencias significativas en las funciones plaquetarias entre los grupos de tratamiento oral y transdérmico.

La activación de las plaquetas sanguíneas, el endotelio y los monocitos asociados con el desarrollo de las WMH es probablemente multifactorial, incluidos los efectos sinérgicos de los factores de riesgo convencionales como la edad, la presión arterial y el síndrome metabólico. Existen además otras fuentes potenciales de activación plaquetaria y celular, como los efectos del proceso natural del envejecimiento en la menopausia, los antecedentes de eventos adversos en el embarazo, las infecciones comensales y las condiciones inflamatorias comórbidas, que podrían tener efectos aditivos. Quedan por determinar los mecanismos específicos por los cuales estas células activadas y las microvesículas trombogénicas afectan a la función microvascular cerebral que conduce a la formación de las WMH.

 

 

- REVISIONES

  • Niveles sistémicos de estradiol con dosis bajas de estrógenos vaginales. Richard J. Santen, MD, Sebastian Mirkin, MD, Brian Bernick, MD, and Ginger D. Constantine, MD

 

En esta revisión se amplía la revisión previa de los niveles de estradiol con varias formulaciones de estrógenos vaginales, y se describen los desafíos asociados con la medición precisa de los niveles de estradiol en suero. Esta revisión también permite estimar el rango normal de estradiol circulante en mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento con estradiol exógeno en base a la medición de los niveles de estradiol con espectrometría de masas (EM), una metodología de ensayo altamente sensible y cada vez más disponible.

 

En 2015 se publicó una revisión sobre la absorción de estradiol con estrógenos vaginales. En esta publicación se han actualizado los datos de esa revisión mediante la búsqueda de estudios relevantes de productos de dosis más bajas informados desde la misma. Se buscaron en PubMed desde noviembre de 2018 los estudios publicados en los últimos 5 años que examinaban los niveles sistémicos de estradiol en mujeres posmenopáusicas. Los estudios se incluyeron en la revisión si informaban sobre la farmacocinética de los estrógenos vaginales con <25 mcg de estradiol o 0,3 mg de estrógenos equinos conjugados. Dentro de esta revisión, distinguimos entre los estrógenos vaginales en dosis bajas (25 mcg de estradiol o 0.3 mg de estrógenos equinos conjugados) y en dosis ultrabajas (<10 mcg de estradiol). Se excluyeron los estudios que examinaban los niveles de estradiol en mujeres tratadas con inhibidores de la aromatasa, ya que esas mujeres probablemente tendrían niveles más bajos de estradiol sistémico durante la terapia. El estradiol sistémico y otros parámetros farmacocinéticos se extrajeron de diferentes tablas y textos, se reconvirtieron a las mismas unidades de medición y se dividieron por tipos de ensayos de detección.

 

Para proponer un valor actual clínicamente relevante de estradiol sistémico en mujeres posmenopáusicas sanas, se examinaron los niveles de estradiol en ensayos clínicos donde se administraban estrógenos vaginales o DHEA vaginal, que informaron sobre los niveles de estradiol antes de tratamiento. Para este propósito solo se resumieron los estudios que utilizaron métodos de detección la cromatografía de gases (GC) o la cromatografía líquida (LC) con EM. La revisión actualizada de la literatura médica encontró que la absorción sistémica de estradiol con terapias de estrógenos vaginales en dosis bajas y ultrabajas era muy baja, variaba según la dosis del producto y podía estar influenciada por la formulación y colocación del producto en la vagina. Se informó una absorción más alta con dosis de estradiol vaginal más altas (25 mcg: 7.1-22.7 pg/ml, 10 mcg: 4.6-14.8 pg/ml) en comparación con la dosis más baja disponible de 4 mcg (3.6-3.9 pg/ml). También se propuso un rango de niveles de estradiol basal más actualizado, aunque conservador, en mujeres posmenopáusicas no tratadas, principalmente con atrofia vulvovaginal, medido en ensayos clínicos de terapia vaginal mediante cromatografía líquida (LC), cromatografía de gases (GC) y espectroscopia de masas (MS), altamente específicos y sensibles.

La medición precisa de los niveles de estradiol en suero es un desafío por muchas razones. Una declaración de la Sociedad Endocrina señaló que nuestra capacidad para medir correctamente los esteroides sexuales no ha seguido el ritmo de su creciente importancia en la medicina clínica y la investigación. Con los años, los métodos para medir los niveles de estradiol a partir del suero han evolucionado. Los ensayos más específicos (es decir, LC o GC con MS) tienen menos reactividad cruzada con otras moléculas similares a los esteroides y típicamente producen valores más bajos de estradiol que los ensayos menos específicos con reactividades cruzadas inherentemente mayores (es decir, RIA o ELISA). Esta revisión actual es consistente con hallazgos previos que demuestran que muchos de los ensayos altamente específicos desarrollados más recientemente pueden detectar o cuantificar estradiol sistémico tan bajo como  de 0.1 a 2.7pg / mL en los más específicos, y de 1 a 5pg / mL usando los menos específicos. De hecho, el objetivo de la sensibilidad ha sido desarrollar ensayos que detecten <5 pg / ml de estradiol en suero de mujeres posmenopáusicas. La detección de niveles de estradiol puede ser importante para determinar su riesgo de fractura.

En algunos estudios, en las pacientes con síndrome genitourinario de la menopausia tratadas con estrógenos locales se encontró que la absorción de estradiol fue mayor con la administración inicial (cuando el revestimiento vaginal era atrófico) que en períodos de tratamiento posteriores (cuando el revestimiento vaginal estaba engrosado tras la estrogenización, al aumentar las células superficiales de la mucosa vaginal).  Se cree que las paredes vaginales más delgadas por la atrofia absorben más fácilmente el estradiol que las paredes vaginales más gruesas como resultado de la terapia con estrógenos; sin embargo, debido a que no todos los estudios que miden el estradiol a lo largo del tiempo muestran la medición antes y después del tratamiento, esta hipótesis necesita más pruebas. Se desconoce el significado biológico de esta absorción aguda de estradiol al inicio del tratamiento. Además, los niveles de estradiol con un uso de hasta 84 días indicaron que no hay acumulación de estradiol con productos de dosis más bajas, lo que también sugiere que los niveles de estradiol permanecen estables y dentro del rango posmenopáusico con la terapia continua con productos de dosis más bajas.

Como conclusión, esta revisión de la absorción sistémica de estradiol con el uso de terapias de estrógenos vaginales de dosis bajas y dosis ultrabajas encontró cantidades bajas o insignificantes de estradiol circulante que pueden estar influenciadas por la formulación del producto y la colocación vaginal. Esta absorción sistémica mínima de estradiol con eficacia comprobada en tratamientos de dosis más bajas es relevante en su uso para síntomas del síndrome genitourinario de la menopausia de moderados a severos. También se propone un nivel basal más actualizado de estradiol en mujeres posmenopáusicas no tratadas. Es probable que se establezca un nivel más preciso con la estandarización adicional de los ensayos de estradiol diseñados para detectar cantidades mínimas de estradiol.

  • MATURITAS (March 2020, Volume 133, p1-70)

 

  • REVISIONES
  • Eficacia y efectividad de los agentes de carga en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo y mixta: una revisión sistemática y un metanálisis. Giampiero Capobianco, Laura Saderi, Francesco Dessole, Marco Petrillo, Margherita Dessole, Andrea Piana, Pier Luigi Cherchi, Salvatore Dessole, Giovanni Sotgiu.

 

            De acuerdo con Hunskaar et al. la prevalencia de la incontinencia urinaria estimada en las mujeres no institucionalizadas es de un 49% para la IUE, 21% para la IUU y un 29% para la mixta.

El tratamiento quirúrgico debe indicarse si las terapias conservadoras (de rehabilitación, estrogénicas locales) han fallado. Un manuscrito reciente de Ford et al. afirmó que las bandas de suspensión periuretral (MUS) son tan efectivas como la colposuspensión retropúbica, pero tienen un tiempo de operación más corto y un menor riesgo de complicaciones postoperatorias. Recientemente se plantearon preocupaciones sobre la seguridad de la banda de suspensión periuretral (MUS) para la cirugía uroginecológica.

 

La inyección de agentes de volumen uretral (UBA) es una alternativa terapéutica y menos invasiva a la cirugía con bandas. Se recomiendan para pacientes de edad avanzada, para aquellos con un alto riesgo anestésico o para aquellos que no deseen cirugía. Los UBA actúan engrosando las paredes uretrales, al inyectarse en la submucosa y elevar la mucosa uretral, restaurando la continencia natural y la resistencia uretral. El objetivo de la presente revisión sistemática y metaanálisis fue evaluar la eficacia y la efectividad, así como la seguridad y tolerabilidad, de los UBA en pacientes adultas con incontinencia urinaria mixta o de esfuerzo.

 

Se eligieron tres bases de datos bibliográficas electrónicas (es decir, PubMed, Scopus y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados) para identificar los artículos relevantes publicados desde su inicio hasta el 31 de diciembre de 2018. Se encontró que la tasa de mejora fue superior al 50%, con una estimación del 57% después de un seguimiento de más de 1 año. El resultado cura / sequedad varió de 9.1% a 56.7%. La tasa de éxito del tratamiento, evaluada con diferentes herramientas, varió de 32.7% a 93.3%. El porcentaje de eventos adversos fue bajo, pero en algunos casos alto (62.5% con infecciones del tracto urinario).

 

La presente revisión sistemática y metaanálisis muestra varias limitaciones metodológicas, basadas en la calidad de los estudios seleccionados. La combinación heterogénea de hallazgos obtenidos de diseños de estudio no estandarizados dificulta la interpretación de los resultados y la generalización. Los estudios futuros realizados por grupos de investigación internacionales deberían centrarse en protocolos comunes y compartidos para la evaluación homogénea de los perfiles de eficacia, seguridad y tolerabilidad de los agentes de carga disponibles actualmente. Actualmente no se informan datos sobre la técnica de inyección. El uso de BUAs como terapia de primera línea debe demostrarse con otros estudios comparativos (estudios aleatorizados que comparen BUA y bandas).

 

En conclusión, la técnica de inyección óptima aún no se ha estandarizado y las directrices actuales sugieren que los BUA no deben ofrecerse como terapia de primera línea para aquellas mujeres que desean una solución duradera "única" para la IUE primaria o recurrente. Las tasas generales de complicaciones asociadas con los BUA son relativamente bajas; sin embargo, se desconocen las implicaciones a largo plazo de los BUA permanentes en el medio periuretral.

 

- TRABAJOS ORIGINALES

  • Evaluación de Femaxeen® para el control de la incontinencia urinaria en mujeres: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Santiago Palacios, Marieta Ramirez, Mariella Lilue, Barbara Vega

 

Los agentes anticolinérgicos se usan frecuentemente para el tratamiento de segunda línea de la IUU, pero se asocian a efectos adversos que varían según la especificidad del receptor muscarínico del medicamento; algunas mujeres con IU no son candidatas al tratamiento médico o quirúrgico (por ejemplo, por recibir anticoagulantes, o por deseo de un embarazo futuro, o por deseo expreso del uso de opciones menos intensivas que incluyan productos naturales), por lo que se requieren alternativas efectivas. La fitoterapia basada en extractos de plantas es un enfoque alternativo para tratar la IU. El propósito del presente estudio ha sido investigar la eficacia y seguridad de una formulación que contiene extractos citoplasmáticos purificados y específicos de polen (PSCEP; 160 mg), extracto de semilla de calabaza (300 mg) y vitamina E (10 mg), conocido como Femaxeen, para la prevención y el tratamiento de los síntomas de IU en las mujeres.

Los pacientes recibieron Femaxeen oral o placebo una vez al día durante 90 días. En comparación con el valor inicial, Femaxeen mejoró significativamente la percepción de los pacientes sobre la gravedad de la IU y su impacto en la calidad de vida (ICIQ-SF), el alivio de los síntomas de la IU (MHU-Measurement of Urinary Handicap) y la reducción de la gravedad de la IU (índice de gravedad de Sanvik) en los días 60 y 90 (p < 0.001 para todas las comparaciones). La reducción desde el inicio en las puntuaciones ICIQ-SF y MHU en los días 60 y 90 fue aproximadamente 2 veces mayor con Femaxeen que con placebo (p <0.05 para todas las comparaciones). Femaxeen mejoró los puntajes ICIQ-SF y MHU desde el inicio hasta los días 60 y 90 en todos los tipos de IU (p <0.05 para todas las comparaciones excepto los puntajes ICIQ-SF para IU de estrés). Las puntuaciones ICIQ-SF y MHU desde el inicio hasta el día 60 y el día 90 también se redujeron con placebo, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Femaxeen y placebo fueron bien tolerados; los efectos adversos asociados fueron pocos y leves (aumento del colesterol, aumento de transaminasas pero en rango normal, cefalea).

Entre los posibles mecanismos de acción encontramos, por una parte, que el extracto de polen modula la actividad de la acetilcolinesterasa produciendo un estado de reposo neuronal, disminuyendo así la contracción muscular de la vejiga y controlando la pérdida involuntaria de orina; y por otra, que el extracto de semilla de calabaza inhibe la 5-alfa-reductasa, la enzima responsable de metabolizar la testosterona a dihidrotesterona, por lo que esos niveles más altos de testosterona pueden aumentar tanto el tamaño como la fuerza de los músculos pélvicos.

Las principales limitaciones del estudio son el tamaño modesto de la muestra (n=81), el diseño de un solo centro y un seguimiento relativamente corto que limita la generalización de los resultados en la población más amplia con IU. Se requieren estudios más grandes para sacar conclusiones firmes sobre la eficacia de Femaxeen por tipo de IU.

 

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