In Articulos comentados

ARTÍCULOS COMENTADOS AEEM MES DE JUNIO 2019 por la Dra. Alejandra Herrera del grupo de jóvenes de la AEEM (2018-2022).

 

CURRENT OSTEOPOROSIS RESEARCH VOL. 17. Nº.1.

1.- Lamy O, Delphine S, Bérengère A, Gonzalez E. STOPPING DENOSUMAB. Curr Osteoporos Rep 2019 Feb; 17(1):8-15.

La ganancia de densidad mineral ósea (DMO) con denosumab es continua durante los 10 años de uso, siendo de hasta un 21.7% en columna lumbar y de 9% en cuello femoral. Durante estos 10 años el riesgo de fractura permanece bajo, entre un 0.7-1.47% para fracturas vertebrales y entre 0.84-2.59% para fracturas no vertebrales. Sin embargo los estudios de fase 2 y 3 demostraron que tras el cese de denosumab se producía un incremento en los marcadores de remodelación ósea (MRO) como el CTX y el P1NP así como un descenso de la DMO:

  • Detener el tratamiento con denosumab tras 4 inyecciones de 60 mg induce un incremento en los MRO por encima de los niveles basales previos una vez alcanzados los dos años tras el cese con denosumab.
  • La DMO vuelve a niveles basales previos al tratamiento 1 año tras el cese con denosumab, siendo la pérdida en la columna lumbar mayor cuanto mayor fue la duración del tratamiento mientras que la pérdida en la cadera puede llegar a ser igual o mayor que la ganancia adquirida durante el tratamiento.

Son varias las series de casos que demuestran la aparición de fracturas vertebrales (FV) y vertebrales múltiples (FVM) tras el cese con denosumab, sin embargo un análisis post hoc del estudio FREEDOM y extensión del FREEDOM concluyeron que el riesgo de FV fue similar tras el cese de denosumab y el de placebo (aunque menos alto que con la discontinuación con denosumab) y que además también induce un mayor riesgo de FVM (60.7% y 34.5% en pacientes con FV previas).

5 series de casos han analizado las características clínicas de las pacientes con FV tras el cese de denosumab:

  • 1º serie: 24 pacientes en Grecia y Suecia con una edad media de 64 años presentaron 112 FV sintomáticas (media de 5, min.1 y máx. 9) entre los 8 y 16 meses tras el cese con Denosumab. Recibieron entre 2 y 10 inyecciones del fármaco e incrementaron su DMO de la columna lumbar de -2.9 a -2.1 SD. El 66% nunca habían sufrido una fractura previa. 19 recibían denosumab como tratamiento para la OP menopáusica y 5 para evitar la pérdida de DMO asociada a los inhibidores de la aromatasa.
  • 2º serie: 9 mujeres israelíes con una edad media de 74 años presentaron 36 FV sintomáticas (media de 4, min. 1 y másx. 9) entre 7 y 18 meses tras cese con Denosumab. La media de inyecciones fue de 4.9 */- 1.6. Las pacientes presentaban un alto riesgo de fractura y una historia previa de exposición prolongada a bifosfonatos (BF).
  • 3º serie: 34 mujeres y 1 hombre en Suiza con una media de edad de 66.3 +/- 9.6 presentaron 172 FV entre 7 y 12 meses tras el cese de Denosumab.  Recibieron 7+/- 2.3 inyecciones. 8 mujeres recibieron BF previo a denosumab, 9 recibieron denosumab para prevenir la pérdida de DMO por inhibidores de la aromatasa y 24 (69%) nunca habían tenido fractura previa.
  • 4º serie: 9 mujeres en Madrid con una media de edad de 66.9 +/- 8.0 experimentaron 47 FVM (media 5, min. 2, máx.8) entre 8 y 18 meses tras cese de denosumab. Media de 6 inyecciones del fármaco.
  • 5º serie: 7 mujeres en Barcelona con una media de edad de 65 años experimentaron 32 FVM (media 5, min. 2,máx. 7) entre 8 y 20 meses tras cese de denosumab. En número de inyecciones del fármaco fue de 4 +/-1.7.

En todas las series se llevó a cabo una RMN toracolumbar y, en algunos casos, una biopsia vertebral. Se ha demostrado que la vértebroplastia incrementa el riesgo de nuevas FV en el mes siguiente al procedimiento.  Los valores de CTX en el momento de diagnosticar la FV fueron de 2 a 3 veces más altos que el valor límite alto para el rango normal en mujeres premonopáusicas. Sin embargo, los valores de CTX no se correlacionaron von el número de FV pero incrementaron con el número de dosis de Denosumab recibidas. En todos los casos recogidos ningún paciente había recibido ningún tratamiento para la osteoporosis entre el cese de Denosumab y la primera fractura, a excepción de un paciente que sí lo recibió. Las principales casusas para la discontinuación en el tratamiento con denosumab en los casos arriba reportados fueron: finalización del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, mejoría de la DMO en rango no osteoporótico, olvido de alguna dosis, deseo personal del paciente, fractura femoral atípica, intervención dental o causa administrativa. Por tanto se puede concluir que:

  • Las VF ocurren entre los 7 y los 20 meses tras el cese de Denosumab (media de 11 meses).
  • La media de FVM es entre 4 y 5 (min 1 y máx. 11).
  • Los valores de CTX en el momento del diagnóstico de la FV son extremadamente altos.
  • La realización de una vértebroplastia en este momento incrementa el riesgo de nuevas FV.

El tratamiento previo con BF parece disminuir el efecto rebote tras el cese de Denosumab, sin embargo, esta estrategia no siempre previene la aparición de FVM. El pequeño tamaño de los estudios no nos permite hasta el momento determinar qué tipo de BF emplear, qué duración, y el intervalo de tiempo entre el cese del BF y la introducción de denosumab. Son necesarios más estudios para confirmar dicha suposición.

 

 

JOURNAL BONE MINERAL RESEARCH VOL. 22.Nº.2.

2.- Cumming S, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Beck JE, McClung M et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: A post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res 2018; 33(2):190-198.

El estudio pivotal de denosumab (fase III) es el FREEDOM, que incluyó 7808 mujeres postmenopáusicas saludables, con osteoporosis (DMO T-score < -2,5 en columna lumbar o cadera total), e incluyó como punto final las fracturas. Recibieron denosumab 60 mg cada 6 meses vía s.c. y se compararon con un grupo placebo. A los 3 años de tratamiento se comprobó un descenso del 68% en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, 40% para fractura de cadera y 20% para fractura no vertebral; lográndose un incremento de 9.2% en la DMO lumbar y de 6% en cadera total. La extensión del estudio FREEDOM incluyó 4.500 mujeres en tratamiento con denosumab seguidas a 10 años. Aquellas que ya habían recibido denosumab durante los 3 años del estudio inicial, continuaron ganando DMO durante los años 4° y 5° del tratamiento, manteniéndose la misma incidencia anual de fracturas que en los 3 primeros años. Aquellas participantes que continuaron por 6 años, lograron un aumento de la DMO del 13.3% en columna lumbar y 6.1% en cadera total. La reducción de los marcadores de recambio óseo se mantuvo a largo plazo.

Para estimar los riesgos de sufrir nuevas y mayores fracturas (FVM) después de interrumpir el tratamiento con denosumab se analizaron los datos de los pacientes incluídos en el estudio FREEDOM y su extensión a 7 años que cesaron el tratamiento con denosumab o placebo y continuaron su participación en el estudio.

El estudio FREEDOM fue un estudio aleatorizado controlado con placebo de 7808 pacientes postmenopáusicas con edades comprendidas entre los 60 y los 90 años con una DMO ≤ -2.5 en columna lumbar o en cadera total y ≥ -4.0 en ambos sitios. Las pacientes en tratamiento oral con BF durante ≥3 años fueron excluídas, sin embargo sí se incluyeron las que lo habían tomado entre 3 meses y 3 años si hacía más de 1 año que lo habían cesado antes de comenzar con denosumab. Las pacientes en tratamiento con BF IV los 5 años previos fueron excluídas. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir placebo o denosumab 60 mg sc cada 6 meses durante 3 años con un 1g de suplemento de calcio y al menos 400 IU de vitamina D diaria. Las pacientes que completaron todas las visitas y perdieron 1 o ninguna dosis de denosumab o placebo se incluyeron en la extensión del estudio a 7 años más, de tal manera que las que y tomaban denosumab estarían 10 años mientras que las que tomaban placebo se las pasaba a denosumab durante 7 años. Las pacientes que cesaron el tratamiento tras al menos 2 dosis de denosumab o placebo continuaron en el estudio ≥ 7 meses en el análisis “sin tratamiento”. Se consideraron todas las pacientes que desarrollaron fracturas tanto en el estudio FREEDOM inicial como en su extensión.

Entre los resultados del estudio tenemos:

  • 1783 pacientes cesaron el tratamiento en el estudio FREEDOM aunque sólo se recogieron datos más allá de los 7 meses de 470 participantes de placebo y 327 de denosumab. 1995 cesaron denosumab en la extensión del FREEDOM con datos disponibles sólo de 678 pacientes. Las razones para interrumpir el tratamiento fueron las mimas entre los dos grupos del FREEDOM, entre las que se recogen las siguientes: evento adverso, decisión personal, progresión de la enfermedad, necesidad de terapia alternativa, decisión administrativa, pérdida de seguimiento, fallecimiento, incumplimiento, etc.
  • La media de seguimiento durante el análisis “sin tratamiento” fue de 0.5 años tras cesar placebo y de 0.5 y 0.2 años tras el cese de denosumab en FREEDOM y su extensión, respectivamente. Concretamente de los que pararon el tratamiento en la extensión el 70% dejaron de participar en el estudio dentro de los primeros 6 meses tras el cese del medicamento.
  • La edad media de los participantes en el análisis sin tratamiento no difirió de la de los participantes en el estudio FREEDOM y su extensión (media de 72 años), tampoco lo hizo la prevalencia de FV que fue del 26% en el cese del placebo y del 27% y 23% en el cese del denosumab en FREEDOM y su extensión, respectivamente. Al menos una radiografía de la columna fue tomada en el 69% de los pacientes con placebo, 67% de denosumab y sólo un 39% de la extensión, le media de DMO en todos los grupos fue de -2.8 en columna lumbar, mientras que en la cadera fue de -2.0 en el grupo placebo y de -1.9 en el grupo de denosumab.
  • La incidencia de fracturas entre las pacientes que cesaron los tratamientos de denosumab o placebo fue menor durante el periodo “en tratamiento” para las pacientes con denosumab (1.2 vs 7.0 cada 100 participantes/año). Tras el cese de los fármacos la incidencia de fracturas subió hasta 7.1 y 8.5, respectivamente. El 60% de las que desarrollaron al menos 1 FV tras el cese de denosumab presentaron FVM, mientras que tan sólo el 38.7% de las que tomaban placebo desarrollaron FVM. La tasa de FV fue superior en pacientes con mayor prevalencia de FV antes del tratamiento. Sólo una minoría presentaron FV clínicas sintomáticas (39.3% tras cesar denosumab y 22.6% tras el cese de placebo), sin embargo el 50% de las que tuvieron FVM tras el cese de denosumab fueron sintomáticas y el 33.3% tras placebo. 23 de las 1001 pacientes que cesaron denosumab y 14 de las 470 que cesaron placebo tuvieron al menos una fractura no vertebral, con una tasa de 2.8 y 3.8, respectivamente. No se observaron diferencias en cuanto a la edad, IMC ni DMO en columna lumbar y cadera (así como cuello femoral) entre las pacientes en el análisis “sin tratamiento” que desarrollaron fracturas y las que no, así como enrtre las que desarrollaron FV únicas vs múltiples. Tampoco se notificaron diferencias entre los niveles basales de CTx, durción del tratamiento, y DMO T-Scores al inicio del análisis “sin tratamiento” entre los grupos anteriores.
  • Un 14.5% de las pacientes con denosumab y el 42.8% de las pacientes con placebo recibieron tratamiento para la osteoporosis tras la última dosis con denosumab, el 88% BF orales. No hubo diferencias en la tasa de FV entre las pacientes de los dos subrgrupos: las que recibieron y no tratamiento alternativo con BF orales tras cese de denosumab y las que lo recibieron o no tras cese de placebo.
  • La existencia de FV previas fue el principal factor de riesgo descrito para desarrollar FVM en el análisis “sin tratamiento” (OR 3.9 CI 2.1-7.2).

 

Conclusiones:

  • Tras el cese de denosumab el riesgo de nuevas y múltiples FV rápidamente incrementa a niveles similares a los de las pacientes no tratadas, tratándose en la mitad de las pacientes de FVM (superior que en las pacientes sin tratamiento). Es por ello que los médicos deben controlar bien cuando administrar las dosis de denosumab y en el caso de que algún paciente cese el tratamiento con el mismo, especialmente si tiene una FV anterior, debe recibir un tratamiento con BF  u otro agente antirreabsortivo para prevenir el incremento en el riesgo de FV especialmente FVM.
  • Las pacientes con historia previa de FV presentan un mayor riesgo de FV y FVM.
  • Aquellos que desarrollan FVM presentan una mayor pérdida de DMO que los que presentan FV única.
  • No se encontraron diferencias en las tasas de fracturas no vertebrales entre los dos grupos.

Limitaciones:

  • Un número muy reducido de pacientes fueron seguidos en el análisis “sin tratamiento” por encima de los 7 meses, el periodo en al mayoría de los pacientes fue de 6 meses.
  • El limitado periodo de seguimiento en el estudio de extensión impidió tener una radiografía de control de la mayoría de los pacientes que cesaron el tratamiento de tal manera que probablemente se ha infraestimado el número de fracturas en este brazo y tampoco hubo grupo de comparación con placebo.
  • El estudio no tiene suficiente fuerza como para determinar si los pacientes que cesaron el tratamiento y tuvieron FV durante el periodo sin tratamiento tuvieron mayor pérdida de DMO que aquellos que no tuvieron FV (faltan muchos datos de DMO debido al corto periodo de seguimiento).
  • Un número considerable de casos continuaron un tratamiento con BF oral tras el cese con denosumab o placebo.

 

BONE VOL. 123.

3.- Fassio A, Adami G, Benini C, Vataggiato E, Saag KG, Giollo A et al. Changes en DKK-1, sclerostin, and RANKL serum levels following discontinuation of long-term denosumab treatment in postmenopausal women. Bone 2019 Jun; 123:191-195.

Se presenta un estudio prospectivo llevado a cabo por la Universidad de Verona (Italia) donde se recogen un total de 15 mujeres con OP postmenopáusica sin historia previas de FV que discontinuaron tratamiento con Denosumab después de 84 meses. Tienen una media de 76.8 de edad, unos 60.5 kilos de peso y 1.57 m de altura. Todas recibían 800 UI diarias de vitamina D. Ninguna continuó con otro fármaco para la OP tras finalizar denosumab, el cual abandonaron bien por mejora en la DMO o por someterse a algún procedimiento dental. Resultados:

  • Al año tras el cese de denosumab se halló un descenso estadísticamente significativo en todos los T-Scores (-0.51 en columna lumbar, -0.72 en cadera total y -0.42 en cuello femoral).
  • A los 3 meses tras el cese se observó un incremento significativo en los niveles de CTX-I y PINP, aunque no se observaron cambios en los niveles de DKK-1, sclerostin o RANKL mientras que la PTH descendió de forma significativa. En cambio cuando comparamos los niveles al año tras el cese de denosummab sí que observamos un incremento significativo del RANKL, mientras que los niveles de DKK-1 y sclerostin disminuyen, en contraste con la PTH que vuelve a niveles basales tras finalizar tratamiento con denosumab. Se halló una fuerte correlación positiva entre la ganancia de DMO en columna lumbar en el mes 0 y tras 84 meses de denosumab y los cambios en el RANKL desde la finalización del denosumab y tras 1 año. Se encontró una correlación moderada negativa entre los niveles de RANKL y DKK-1 entre el cese de denosumab y 1 año después.

Conclusiones:

  • Tras 12 meses sin denosumab los niveles de DKK-1 y sclerostin disminuyen mientras que los de RANKL aumentan, lo que apoya un incremento de los MRO tras el cese de denosumab.
  • Después del cese de denosumab la pérdida de DMO en columna lumbar es prácticamente 1/3 de lo ganado durante los 7 años con denosumab, mientras que en la cadera la pérdida viene a ser incluso superior que la ganancia adquirida durante el tratamiento, lo cual no apoya a otros estudios pero puede ser resultado de una muestra pequeña.
  • Estudios previos muestran un ascenso en los niveles de sclerostin y DKK-1 que luego vuelven a descender a partir de los 6 meses de tratamiento. No se han observado fluctuaciones en los niveles de DKK-1, sclerostin ni otros MRO entre los meses 60 y 84 de tratamiento., lo cual nos habla de una posible meseta en los cambios de DKK-1 y sclerostin después de muchos años de tratamiento.
  • La tardía elevación de RANKL podría explicarse por la presencia de un pool de precursores de osteoclastos durmientes, lo cual explicaría también la rápida reabsorción ósea entre los 3 y los 12 meses tras el cese del tratamiento.
  • La ganancia de DMO después del tratamiento parece ser un fuerte predictor del incremento en los niveles séricos del RANKL 12 meses tras el cese.
  • El incremento de RANKL está asociado con el aumento de la reabsorción ósea.
  • Se piensa que la vía de los inhibidores Dkk-1 y sclerostin no es la vía principal de la regulación del hueso tras el cese del tratamiento. Posiblemente el descenso en los niveles de DKK-1 y sclerostin se trate simplemente de un feedback negativo en respuesta a una abrupta reabsorción ósea.

 

 

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